抗失眠药物研究开发新进展

　　失眠虽非严重疾病 ，但对于失眠者来说却是一种折磨人的苦恼。虽然大多数人在其一生中均体验过失眠 ，但真正失眠者仅占总人口的10%左右。其他人只不过属于暂时性失眠 ，这些人无需借助药物入睡 ，而对于经常性失眠者来说就必须靠安眠药来帮助睡眠。

　　开发史──传统药物难全其美

　　安眠药物的大规模开发工作始于廿世纪。在整个十九世纪国外开发上市的安眠药仅有水合氯醛、三聚乙醛、乌拉坦和索佛那 (双乙磺丙烷 )等少数几种。进入廿世纪后 ，安眠药的开发开始加速。苯巴比妥于 19 12年上市。 19 61年甲氨二氮卓 (利眠宁 )的上市标志着“苯二氮卓类”安眠药物新时代的开始。此后 ，国外先后开发出十几种苯二氮卓类药物 ，但迄今为止尚无一种安眠药可称为“理想安眠药”品 (即无副作用的安眠药 )。

　　巴比妥类 :巴比妥类药是廿世纪初开发上市的安眠药物。由于其有成瘾性以及过量服用有不良作用 ，故早已停用多年。巴比妥最主要的副作用为导致病人产生瞻妄以及癫痫样发作等。

　　水合氯醛 :水合氯醛是开发较早的另一种安眠药 ，相对来说比较安全。它尤其适用于老年失眠患者。水合氯醛唯一副作用为胃肠道刺激性。服药病人有时会出现皮疹 ，但停药后症状即会消失。长期使用水合氯醛会导致药物依赖性。

　　氯美噻唑 :氯美噻唑也属于开发较早的安眠药。它同时具有安眠与抗惊厥作用。氯美噻唑的药理作用至今仍不十分明了。据推测 :氯美噻唑很可能作用于脑中儿茶胺与ＧＡＢＡ受体 ，从而发挥催眠作用。氯美噻唑在各种安眠药物中是唯一不会产生“宿醉”(晨起后头昏 )的药物 ，但过量使用会抑制呼吸以及产生药物依赖性。

　　抗组胺药物 :抗组胺药物大都具有催眠作用 ，偶尔使用一、二次尚可 ，不宜经常使用。苯二氮卓类 :苯二氮卓类药物是七十年代末开发上市的也是迄今为止世界上使用最广泛的安眠药。在现有安眠药中 ，苯二氮卓类药物对肝脏损伤最小 ，即使过量服用也不会引起致命后果 ，如安定、舒乐安定和三唑安定 (三唑仑 )均为苯二氮卓类安眠药的代表性药物。脑生理研究证实 :人的睡眠时间中大约有 25%为“快速眼球运动”(ＲａｐｉｄＥｙｅＭｏｖｅｍｅｎｔ简称ＲＥＭ)睡眠 ，而 75%时间为“非快速眼球运动”(ＮＲＥＭ )睡眼。服用苯二氮卓类安眠药可改善ＮＲＥＭ睡眠使人睡得更香 (人们在ＲＥＭ睡眠期间常常会做梦 )。苯二氮卓在上市 20多年时间里解除了无数患者的失眠烦恼 ，但也暴露出不少缺点 ，其中之一即为服药者在白天易打盹 ，从而影响工作。此外 ，长期服用的病人一旦停药会出现瞻妄、癫痫样发作、震颤、出汗以及食欲变差等症状。另一不容忽视的副作用是 ，服药后短期内即可产生药物耐受性 ，必须在加大剂量后方能发挥安眠作用。目前国际医学界对苯二氮卓类药物倾向于停止使用。

　　佐比克龙 :值得注意的是 ，八十年代末国外开发上市了一种全新化学结构安眠药物“佐比克龙”(其结构为“环吡咯酮”)，它与先前上市的安眠药在化学结构上毫无共同之处。佐比克龙的安眠效果与苯二氮卓相似 ，但很少产生药物依赖性。但此药也会产生药物耐受性 ，故不宜连续使用。随着“绿色产品热”的兴起 ，来自植物的天然安眠药物开始在国际市场上走俏。目前最畅销的“天然安眠药物”有两种。

　　欧缬草制剂 :在欧洲民间喝缬草煎茶用于帮助入眠至少已有几百年历史。据分析 ，在“欧缬草”中含有若干种具有镇静与催眠作用的成分 ，其中最重要的成分为“缬草酸”与芳香性挥发油 (约占 5%)。一般说来缬草制剂对人体无副作用 ，服后也不会产生“宿醉”等症状。缬草及其制剂已被收载于《美国药典》2000版 ，在美国或欧洲市场缬草均为进入前 10位的畅销天然药物。据了解我国虽有缬草资源但与欧美国家使用的“欧缬草”非同种植物 ，故国内迄今尚无缬草制剂类安眠药。去年有关部门报道在湖北省巴东县发现了大面积的野生缬草资源 ，其品种与“欧缬草”相似 ，如能及早开发利用 ，既能填补国内缬草类天然安眠药物的空白 ，同时也可为当地农民增加收入。

　　褪黑激素 :原为人体内一种天然激素 (化学名“美拉托宁”ｍｅｌａｔｏｎｉｎ)，现主要通过人工合成制取。褪黑激素的主要药理作用为助眠与调节时差 ，目前为市场畅销的保健产品。

　　新进展──新型制剂后起之秀

　　国外迄今已发表了数万篇关于失眠与安眠药物研究的文献 ，其中部分研究成果对国内制剂企业开发新型安眠药制剂具有指导作用。碳水化合物类复方安眠药 :据科学研究 ，某些碳水化合物有良好的助眠作用 ，如右旋糖 (葡萄糖 )、半乳糖等均具有这类作用。美国一家公司开发出一种新型安眠口服液 ，其主要成分如下 :葡萄糖 50ｇ、半乳糖 10ｇ、水加至 280ｍｌ，另用马来酸调ＰＨ为 2. 0。双盲试验结果表明 ，失眠者随机分成 2组 ，一组失眠者服本品 ，另一级服安慰剂。结果服本品的一组病人基本上都能安然入眠 ，且睡得很香 ，而安慰剂组则难以入眠。

　　复方氨基酸助眠剂 :某些氨基酸或“支链氨基酸”可用于治疗失眠。据国外研究人员报道 ，将异亮氨酸、亮氨酸与缬氨酸等氨基酸与葡萄糖注射液一起注入静脉中可使病人快速入眠且睡得十分香甜。尤其大手术病人、肾衰病人或其它长期卧床病人经用上述复方氨基酸输液治疗后可显著改善睡眠。

　　复方维生素Ｂ＿(12)助眠剂 :维生素Ｂ＿(12)加入到葡萄糖注射剂中 ，注入失眠者静脉中可使病人恢复正常睡眠周期 ，不易惊醒。

　　人参成分天然抗失眠药物 :亚洲人参 (高丽参或中国东北参 )是一种沿用已有千年的滋补强壮类天然药物。日本学者高桥浩等人所做试验证实 :在人参中提取出的某些成分 (主要是人参皂甙与甾烷二醇 )具有很强镇静作用。动物试验表明 :失眠小鼠注射上述人参提取物后能大大延长“慢波睡眠”时间 (即熟睡阶段 )，降低大脑的兴奋性。这一结果表明 :今后人参提取物有望成为新型天然安眠药物 ，其市场前景广阔。

　　花香安眠气雾剂 (含茉莉内酯 ):古人早已发现 :花香亦可帮助入眠。日本学者在这方面做了大量探索性研究工作。

　　茉莉花是亚洲大量栽培的观赏兼食用香味花卉 (主要用途是作为茉莉花茶生产 )。日本学者发现 :通过鼻腔吸入微量“茉莉内酯”有助于失眠者入睡。日本一公司已研制成一种新型花香安眠气雾剂 ，其配方如下 :药用乙醇 50%，二氯二氟甲烷 (抛射剂 49 . 5%;茉莉内酯 0. 5%)。据公司介绍 ，失眠者在临睡前用该气雾剂对口腔一喷即可很快入睡。

　　某些蛋白质 /多肽类生物工程产品 :这是一个崭新的研究课题。九十年代中 ，西方医学研究人员无意中发现 :包括白间素 - 1(ＩＬ - 1)、肿瘤坏死因子 (ＴＮＦ)以及前列腺素Ｅ2等医药制剂在实验动物中均能产生良好助眠作用。这一结果表明 :睡眠是一复杂的生理过程 ，睡眠的发生及过程与多种内源性物质的数量多寡有关 ，故人们过去认为只有体内 (内源性 )褪黑激素能诱发睡眠的观点并不准确。这也可用于解释为何全世界至少有近亿人服用褪黑激素制剂后仍有不少人觉得安眠效果并不明显。因为引起睡眠有多种生理因素非单一因素。营养性天然助眠制剂 :西方研究人员早在八十年代即已发现 :某些天然植物性食品可以帮助失眠者入睡 ，如富含“亚麻酸”的食品即为一典型“安眠食品”。九十年代初 ，美国研究人员在月见草油中分离出纯α亚麻酸 ，将其与植物油 (如豆油、橄榄油 )中丰富的亚油酸以 1∶5比例加工成复方口服液给予失眠患者试用 ，结果令人满意 ，故亚麻酸有望成为新型天然助眠保健食品新资源。我国东北诸省有丰富的亚麻酸天然资源 (如月见草油、苏子油等均可提出大量“α亚麻酸”)，相信一定有广阔的开发前景。