治疗指南：乙肝治疗强调时机和选择

2013年1月，国内最大的医患交流平台"好大夫在线"根据2011-2012两年间慢乙肝患者在其网站上提出的针对"乙肝抗病毒治疗"的真实咨询进行了分析整理，从22535条原始提问中归纳、整理出患者在抗病毒治疗过程中最关心的几大问题。2013年3月，来自全国的权威肝病治疗专家就这些问题和患者在治疗过程中出现的误区做出了解读，并再一次强调了e抗原血清学转换在慢乙肝患者抗病毒治疗过程中的重要意义。

抗病毒治疗时机和药物选择仍是患者关心的首要问题

2万余条乙肝抗病毒治疗的咨询中，超过70%的患者最关心的问题仍是抗病毒治疗的时机及抗病毒药物的选择。福建医科大学附属第一医院江家骥教授谈到，在回答这两个问题前，首先需要患者明确，为什么需要进行抗病毒治疗，也就是抗病毒治疗的总体目标。2010版《中国慢性乙型肝炎防治指南》中指出慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制乙肝病毒，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。简而言之，乙肝抗病毒的总体目标是降低肝硬化肝癌的发生。

进而，重庆西南医院王宇明教授谈到，要实现降低肝硬化肝癌的慢乙肝治疗总体目标，就必须理解及准确把握抗病毒治疗的关键点—— e抗原血清学转换。e抗原血清学转换，即老百姓常说的实现由"大三阳"（e抗原阳性）转变为"小三阳"（e抗原阴性，e抗体阳性），这是慢乙肝患者治疗过程中的一个重要临床节点。实现e抗原血清学转换，意味着疾病在一定程度上获得了免疫控制，有望实现持续低水平的乙肝病毒复制、肝纤维化进程的停止或逆转、降低肝硬化肝癌的发生， 同时，e抗原血清学转换也是抗病毒治疗的停药指征之一。

国内外的一些研究显示：越早实现e抗原血清学转换，患者发生肝硬化、肝癌的风险越低。2007年发表在国际权威杂志《肝脏》上的一篇文章显示： 一项长达27年的研究结果表明，40岁以前实现e抗原血清学转换的患者其肝硬化、肝癌的发生率远低于40岁以后实现e抗原血清学转换的患者。这提示我们尽早实现e抗原血清学转换对于实现患者的长期治疗目标起着关键的作用。

解放军302医院的张鸿飞教授介绍到，明确了慢乙肝治疗关键点，在药物的甄选和治疗方案的制定上便"有据可循"。目前临床上接受抗病毒治疗的慢乙肝患者中有八成使用核苷类似物药物，已上市的四种核苷类似物中，替比夫定具有较高的e抗原血清学转换率，各类药物的中国注册临床试验的一年结果显示，替比夫定e抗原血清学转换率高达25%，治疗3年时有42%的患者可实现e抗原血清学转换，在已上市的四种口服抗病毒药物中表现卓越。

明确了总体目标，找到了治疗关键点和合适的药物，是不是患者在任何时候开始抗病毒治疗都可以呢？答案是否定的。四川大学华西医院唐红教授谈到，医生在为慢乙肝患者选择治疗方案时，首先应该把握好治疗时机。如果应当进行抗病毒治疗而没有及时治疗，会导致病情的延误；如果患者还没有到治疗的时机就进行治疗，那么药物的效果往往会大打折扣。

2010年版中国慢乙肝防治指南提出，慢乙肝抗病毒治疗的一般适应证包括：E抗原阳性者，乙肝病毒载量≥105拷贝/ml； E抗原阴性者，乙肝病毒载量≥104 拷贝/ml；且转氨酶≥2×ULN； 如果转氨酶＜2×ULN，但有肝组织学指征，也需要抗病毒治疗。

对于抗病毒药物的选择，张鸿飞教授补充道，除了需考虑强效快速的病毒抑制，对e抗原阳性患者，更应该考虑能否实现尽早实现e抗原血清学转换，以及停药后持续应答。除此以外，每种抗病毒药物都有其适合（也就是疗效最佳）的人群，以替比夫定为例，治疗前乙肝病毒载量<9log10拷贝/mL且转氨酶≥2ULN的e抗原阳性患者服用替比夫定，除了可以实现高的乙肝病毒DNA转阴率和转氨酶复常率外，还可获得更高的e抗原血清学转换率。

一项由中国，韩国，台湾2499位乙肝患者参与的，针对亚洲的研究结果显示: 对于亚洲常见e抗原阳性患者（基线转氨酶≥2ULN, 乙肝病毒<9log10患者），服用替比夫定治疗2年后，77%患者乙肝病毒DNA检测不到，高达47%患者获得e抗原血清学转换, 再经巩固治疗后有机会停药。

就是不愿终身服药

此次调研中，有28%的乙肝患者明确提出不愿终身服药的意愿，甚至有些患者在咨询专家时提出"是药三分毒"，"害怕药物影响胎儿，希望近早停药以便怀孕"的问题。

由中国肝炎防治基金会发起的公益项目"希望家园"的一份研究数据表明， 在对2011名慢乙肝患者的追踪访问中发现，服用抗病毒药物5年内，高达36%的患者停药，其中，未经医生许可的情况下擅自停药的患者占到59%。

针对慢乙肝抗病毒治疗是否能够避免终身服药，王宇明教授在会上向记者进行了详尽的解析，他介绍到，能否实现避免终身服药，还是要看抗病毒治疗的关键点—— e抗原血清学转换。目前我国超过六成慢性乙肝患者属于e抗原阳性的慢乙肝，即通常所说的"大三阳"， 这部分患者治疗后如实现e抗原血清学转换，即
e抗原消失、e抗体出现, 同时乙肝病毒DNA检测不到，巩固治疗后，可以在医生的指导下实现科学停药，停药后相当一部分患者可持续维持病毒抑制，病情也不易发生反复。

规律随访保平安

有研究显示，40%的患者疗效欠佳是由于依从性不高造成的。江家骥教授补充道，使用抗病毒药物治疗慢乙肝是一个相对较长的过程，患者的依从性至关重要，规律性的随访有时候甚至要比选择一种正确的药物作用还要重要。定期随访一方面能够及时了解和评估抗病毒疗效，尽早干预，尽早调整治疗方案，以期达到最终治疗目标；还能够及时发现可能出现的不良反应，从而提高用药的安全性；第三，定期随访可以加强患者和医生的沟通，提高患者对疾病的认知，并帮助他们树立长期治疗的信心，维持患者良好的依从性。

国内外各大指南均对规律性随访高度重视，对治疗期间和停药患者都有着严格明确的随访指导建议。2010年新版《中国慢乙肝治疗指南治疗》指出： 对于治疗期间的患者每3-6个月进行随访1次，进行病毒学指标、生化学指标、及根据病情所需的其他指标的检测。停药的患者也一定进行规律随访，以便医生能在第一时间内发现患者的病情变化并给予及时治疗。2010年新版《中国慢乙肝治疗指南治疗》指出，停药后半年内每2个月随访1次，以后每3-6个月随访1次，至少随访12个月。随访期间如有病情变化，应缩短随访时间。

素比伏®（替比夫定）在2007年初上市伊始，诺华公司便支持中国肝炎防治基金会启动了乙肝患者教育的"希望家园"项目。该项目通过开展健康讲座、发放健康教育资料等形式促进慢性乙肝患者的疾病认知水平，提高治疗依从性，最终提高治疗疗效。截至2012年底，希望家园项目已覆盖全国31个省市，举办科普讲座11,852场，225,800名患者接受了乙肝科普健康教育。