慢乙肝是否抗病毒为阴性就万事大吉

近日查房时，遇一中年男性患者诉说自己的苦恼。他2005年检查发现慢性乙肝（HBeAg阴性）、病毒复制（HBV DNA 104-105/ml左右）、影像学检查等提示有肝纤维化。于是当地医院住院用核苷类药物抗病毒治疗，并结合保肝治疗。出院后一致坚持抗病毒治疗，而且HBV DAN一直在检测下限（阴性）。但是，近年来，患者病情仍有发展，出现肝功能白蛋白低下、肝硬化腹水、食管胃底静脉曲张、并出现乙肝相关性肾炎等。到我科住院后，床位医生考虑有无HBV病毒变异与耐药，十分认真的不同方法复查了乙肝病毒复制情况，结果HBV DNA低于最灵敏的检查范围--10 IU/ml 以下，没有病毒复制与变异。患者纳闷的是：我一直坚持抗病毒，而且检查也都是阴性，说明抗病毒治疗效果不错，为什么病情还在反复与发展？

上海曙光医院西院中医肝病临床医学中心刘成海

毫无疑问，抗病毒病因治疗是慢乙肝治疗的基石，有效的抑制病毒复制可明显改善慢乙肝患者的肝纤维化程度，部分患者可出现肝纤维化逆转。近年国际上多中心研究表明，拉米夫定（Lamivudine, LVD）、阿德福韦酯（Adefovir Dipivoxil, ADV）、替比夫定（Telbivudine, LdT）和恩替卡韦（entecavir, ETV）治疗48周后的Ishak纤维化评分改善（下降≥1 分）患者的比例可分别为35%-38%[ NEJM, 1998, 339:61-68.]、34%-35%[Gastroenterology. 2006, 131(6):1743-1751.]、41%-48% [替比夫定007GLOBE研究]、和35%-39% [恩替卡韦022, 027, 026研究]。但是，我们可以看到，仍然有相当比例的患者肝纤维化没有得到逆转。可能原因是有效抗病毒患者的体内HBV并非完全被清除，依然有少量病毒与ccCDNA 存在，依然残存炎症和纤维化，可继续激活肝星状细胞，导致纤维化的进一步发展。慢乙肝肝纤维化的程度并不与病毒复制水平完全平行，而HBV感染导致的机体免疫功能异常、肝细胞损伤与肝星状细胞自活化等在肝纤维化病理发生起重要作用。而抗病毒治疗无效的患者，由于病毒与炎症持续存在，更易发生肝纤维化，继而向肝硬化、肝癌方向发展。此外，无抗病毒指征患者，血清HBV DNA阴性、非活动性的HBsAg携带者，肝纤维化仍在进行，也可存在较严重纤维化。因此，对于慢乙肝，抗病毒是必须的，但是并非病毒一旦阴性就可万事大吉，仍然需要抗肝纤维化等综合治疗，以延缓或阻止病情向肝硬化的发展。

近年来国际上慢乙肝的抗肝炎病毒治疗取得了长足进步与肯定疗效，越来越多的核苷类与干扰素制剂抗病毒药物被批准上市，随之广泛的强力宣教，使得当下对于慢性乙型肝炎治疗，无论国内还是国外，抗病毒治疗都是主流强音。对此现象，2007年的宁波全国中西医结合肝病会议上，我国现代肝脏病学的奠基者—王宝恩教授曾经提出：许多同志把注意力集中到抗病毒治疗上，对此不少同志的理解与认识是：认为对于慢性乙型肝炎患者抗病毒是基础、主要的、或者说是唯一的治疗，而包括抗纤维化的其他综合治疗可有可无。在这种情况下抗肝纤维化治疗还有必要吗？他通过分析当时国内外大量数据，提出“对于慢乙肝患者抗病毒等病因治疗是必要的，而抗肝纤维化则是必需的”的著名论点。但是，由于肝纤维化检测的困难性、抗肝纤维化药物研发缓慢性，以及国内仅有2个抗肝纤维化中药产品的临床证据资料不是太多，对慢乙肝的抗肝纤维化等治疗重视依然不够。4年过去了，我们仍然非常需要重温王宝恩教授讲话精神，重视慢乙肝患者的合理综合治疗。