抗结核药物引起的肝损害怎么处理？

患者：病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）： 吃了三个月结核药，上次去医院做肝功，医生说转氨酶偏高，让我打针。我打了十几天，就降了一点，有没有有效的方法或者药物呢？

滨州医学院附属医院感染性疾病科李光荣：

治疗结核病，至少要用三种以上的抗结核药物，且抗结核药最常见的毒副作用是引起药物性肝损害，尤其是异烟肼、利福平、吡嗪酰胺联合治疗时，肝损害的发生率可达40%以上，少数甚至可导致肝衰竭。因此，肺结核治疗前要进行乙肝筛查，并常规检测肝功能;在治疗期间要严密监测肝功能。请把你的检查资料发一下，以便分析病情。滨州医学院附属医院感染性疾病科李光荣

下面提供一点有关资料供阅读。几乎所有抗结核药物对肝脏都有影响。接受抗结核治疗者，发生可逆性中度转氨酶升高的比例为15%-30%。1997年一份报告中，报导531例初治肺结核患者采用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺方案治疗后出现肝损害率达43.５％。但在抗结核治疗中出现的肝损害，并非都是由抗结核药药物引起的，还有可能由于合并病毒性肝炎或其它原因引起，也可能由肝脏本身的结核病变引起。对于药物引起的，要明确是哪一种或哪几种药物引起的。

抗结核治疗中出现肝损害的主要相关药物有利福平（RFP）、异烟肼（INH）、吡嗪酰胺（PZA）、氨硫脲（TB1）、乙硫异烟胺（Th1314）、丙硫异烟胺（Th1321）、对氨水杨酸钠（PAS）等。

药物在肝内代谢通常要经过两个步骤，第一步为氧化、还原或水解过程；第二步为结合过程。结合反应至少包括四种主要化学作用，即葡萄糖醛酸化、硫酸盐化、谷胱甘肽结合、乙酰化。抗结核药所致肝损害的机理大致分为两方面。一个方面是干扰肝细胞内代谢过程，导致肝内胆汁淤积、脂肪变性和坏死。另一方面是通过损害肝细胞基本结构，破坏肝细胞，最终导致细胞坏死，通过免疫反应形成导致肝细胞坏死的活性代谢产物，引发分子病变和药物的相互作用。具体分为以下几种情况：

（１）药物对肝脏直接损害。如ＩＮＨ在肝内通过Ｎ－乙酰转移酶作用与乙酰基结合成乙酰化异烟肼，随后乙酰化异烟肼在肝内被水解为毒性较强的乙酰肼，后者通过肝细胞内微粒体酶转变成反应介质，再与细胞蛋白结合导致肝细胞变性和坏死。代谢过程中生成低分子自由基，也可诱导脂质过氧化反应，引起药物性肝炎。

（２）间接造成肝脏损害。药物本身及其代谢产物干扰或阻断了肝细胞和某项重要代谢途径或胆汁排泄功能，从而引起肝细胞的损伤或胆汁排泄障碍。ＲＦＰ属大分子药物，主要经胆汁排泄，其胆汁中的浓度可为血浆的２０００倍，主要干扰胆红质和葡萄糖醛酸结合及排泄，导致血非结合型胆红质增高、黄疸和排泄色素功能受损。利福平对维生素K依赖性凝血因子（凝血酶原、因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）和非维生素K依赖性凝血因子均有影响，不但可导致凝血因子合成减少且可使凝血因子活性减低。 ＰＺＡ通过影响蛋白质合成等环节使肝细胞胞浆膜或亚微细胞器受损，导致细胞膜的完整性丧失，进而肝细胞发生变性和坏死。

（３）合用非抗结核药物的影响：INH、RFP与乙酰氨基酚（扑热息痛）合用，是招致肝损害明显加重的潜在原因。细胞色素P450（CYP）的诱导剂如苯巴比妥和乙醇可加强乙酰氨基酚的肝脏毒性。利福平可诱导产生CYP3A4，CYP3A4在肝脏微粒体内使乙酰氨基酚转化为对肝脏毒性很强的N-乙酰-P-氨基苯唑酮（N-acetyle -p-aminobenzo-quinone）。INH类可诱导CYP2E1酶活性增强，该酶参与乙酰氨基酚氧化，生成有毒代谢产物N-乙酰-P-氨基苯唑-醌亚胺（N-acetyle-p-aminobenzo-quinone imine）。合并使用其它主要在肝内代谢或影响肝脏代谢的药物。如使用全身麻醉药或其它能诱导肝微粒体酶的药物如安定、巴比妥等，加重肝脏负担，对女性影响更明显。

（４）抗结核药物合并使用的影响：INH、RFP、PAS在肝内代谢均需乙酰化转移酶，代谢形成酰胺化合物，彼此之间存在酶的竞争，PAS可降低INH乙酰化速率，增加肝毒性。RFP是肝微粒体酶诱导剂，可增加其活性，加快INH代谢，增加INH毒性。

（５）药物剂量过大。目前常规剂量治疗下，PZA极少出现肝毒性反应。Pessaye等分析15例INH、RFP并用所致的暴发性肝炎（急性肝炎伴肝性脑病），其中死亡7例，其促发因素为INH用量过大。

（６）在抗结核治疗同时不合理地大量合用多种抗菌素和其它药物，使抗痨治疗中的药物副反应概率增加。