[第159期]睡眠障碍的中医治疗与调护

一．现代观点：健康的五大基石

    适当运动

    合理膳食

    心理平衡

    良好睡眠

    戒烟限酒

    睡眠是一个主动的过程， 与神经系统内部的结构和神经递质的作用密切相关。睡眠-觉醒是通过生物钟周期性开启通向睡眠诱导区中缝核、孤束核和觉醒诱导区如蓝斑头部的通道，并通过上行抑制系统或激动系统，利用特殊的神经递质对大脑皮层产生抑制或易化，从而产生睡眠或觉醒。 

    5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)分布在中枢神经系统，其神经元胞体大部分位于延髓、脑桥和中脑的中缝核群 

    中缝核头部的5-HT能神经元能够引起NREM睡眠，而其尾部的5-HT能神经元则可能是REM睡眠的触发机制.费希尔曾经使用5-HT的前体物质5-羟色氨酸(5-hydroxytryptophan， 5-HTP)治疗失眠，使症状得到一定程度的改善，证明5-HT是引起睡眠的重要化学物质 

    蓝斑核位于四脑室基底部,桥脑前背部是控制觉醒的主要部位。它通过去甲肾上腺素(Norepinephrine，NE)和多巴胺(Dopamine，DA)两种神经递质来维持觉醒状态。蓝斑核的前后端作用正好相反，其前端是维持觉醒的部位，其后端却是出生快波睡眠(Rapid wave sleep, RWS)的主要部位 

    DA在动物的觉醒中也起着重要的作用。觉醒主要是通过强化突触间的DA传递，易化突触后的DA受体功能而产生。DA神经元胞体在脑内尾核、壳核含量最高。中脑腹侧被盖区(VTA)存在大量的DA神经元，其纤维除投射到纹状体、边缘系统、大脑皮质外，还与视前区、蓝斑、中缝核等与睡眠一觉醒有关的神经结构有着广泛的联系 DA在中枢神经系统的不同部位，其作用亦不尽相同。

    γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)广泛分布于中枢神经系统和外周神经系统，是一种抑制性神经递质。在睡眠-觉醒节律调节机制中发挥重要作用。皮敏等研究发现：失眠患者脑脊液中GABA含量显著低于正常人，说明GABA是促醒因素[10]。但王芳等的研究发现小鼠脑室注射GABA受体的内源性激动剂能使褪黑素延长小鼠睡眠时间的作用明显增强，且两者有明显的交互作用。提示褪黑素的催眠作用可能通过GABA受体介导。同时，从另一侧面提示了GABA可通过介导褪黑素促进睡眠。

    乙酰胆碱(acetylcholine ach)可能与觉醒状态的维持有关，动物在强烈兴奋时，皮质Ach释放增加，睡眠时释放显著减少， 

    大脑皮层的ACh有助于维持觉醒，脑干中的ACh与蓝斑核尾部一起参与快波睡眠，ACh抑制中缝核头部5-HT神经元活动，对抗慢波睡眠[16]，因而，不同部位的ACh在睡眠与觉醒的调节中作用不同。

    谷氨酸(glutamine glutaminic acid，G1u)是一种兴奋性氨基酸，桂丽等研究发现：向大鼠脑外侧缰核团内注射L-谷氨酸(L-G1u)，可引起觉醒减少，NREM睡眠增加，而电损缰核后，觉醒增加，NREM睡眠无明显变化[13]。提示：缰核内Glu减少，可能是失眠的原因之一。王升旭等的工作结果是：大鼠经过96h REM SD后，GABA/GLU比值在3个脑区(额叶皮质、脑干、下丘脑)均显著增高，GLU含量在脑干、下丘脑区有增高趋势，在额叶皮质则变化不明显[12]。表明Glu在脑干、下丘脑含量的增多，可能是失眠的原因。从而证实了脑内不同部位的Glu，在睡眠-觉醒中发挥的作用有时截然相反。

    组织胺 为神经递质,其胞体位于下丘脑后结节乳头体核内,发出冲动到大脑,H1受体与睡眠有关, H3维持醒觉,

二、失眠的患病率

    中国6城市调查(2006):

    普通成年人57%在一年内有过失眠，

    其中:53%成人的失眠症状超过1年，39%的患者日间功能受损，仅13%就诊。

三、失眠的“七宗罪”： 

    影响生活质量

    影响他/她人睡眠家庭和谐

    影响躯体疾病转归,增加死亡率

    增加抑郁、焦虑、心血管病风险

    增加意外和伤害 

    增加医疗资源消耗

    降低日间工作能力和效率(Ⅱ)

    失眠-高费用：

    美：直接间接医疗费用1000亿/年，间接成本：770-920亿/年

    澳大利亚：费用10.3亿/年，间接成本 1.8亿/年，失眠者较睡眠好者车祸增加8倍

四、睡眠障碍国际分类 (ICSD-2) 2005

    与呼吸相关的睡眠障碍

    非呼吸障碍性白天过度嗜睡

    昼夜节律紊乱所致的睡眠障碍

    异态睡眠

    睡眠相关的运动障碍

    独立症候群，正常变异及尚未明确的问题

    其他睡眠障碍

五、什么是失眠？    

    失眠通常指患者对睡眠时间和（或）质量不满足并影响日间社会功能的一种主观体验。

    失眠常见五种形式：

    入睡困难（潜伏期延长）：入睡时间＞30分

    睡眠维持障碍：夜间觉醒次数≥2次，凌晨早醒

    睡眠质量下降：浅、梦多；

    总时间缩短：＜6h

    日间功能障碍：次晨头昏、乏力、嗜睡

1、睡眠障碍国际分类(ICSD-2) 

    主诉:入睡难/睡眠维持困难/早醒/长期睡眠质量差 

    不缺乏良好睡眠环境和足够时间

    至少下列一项日间功能受损：疲劳/乏力，注意力记忆力，社会、职业、学习能力，情绪紊乱、易激惹，白天思睡，主动性、精力缺乏，工作/开车失误或事故，紧张/头痛/胃肠症状 （与睡眠不足相关），关注担心睡眠问题。

2、失眠分类：

    急性：病程＜4周

    亚急性： ≥ 4周，＜6月

    慢性： ≥ 6月

    慢性失眠：≥1月

    急性/短暂失眠：几天、几周

3、失眠的病因分类

    原发性失眠

    继发性失眠

    共病性失眠

    失眠+其它疾病：共病性失眠

    原发性失眠15%

    精神心理疾病 50%

    其它疾病, 药物等  25%

    其它睡眠相关疾病  10%

    孤立症状原发性失眠仅占总失眠人数的10%–20% 

    共病性失眠占总失眠人数的80%–90% 。

六、常见失眠病因

    躯体性原因(physical causes)：躯体疾病或症状引起，关节痛、咳、气短、尿频、痒、呼吸睡眠暂停；

    生理性原因（physiological causes)：时差、月经期；

    心理性（psychological causes)：焦虑入睡难、抑郁早醒；

    精神性（psychiatric causes）：精神疾病；

    药物性（pharmacological causes)；利他林，苯丙胺，常见影响睡眠的药：

    兴奋剂：咖啡因、吗啡、可卡因等

    激素：甲状腺素、皮质激素

    精神活性药：苯丙胺、利他林

    降压药：利血平

    平喘药：氨茶碱

    某些抗抑郁药：MADIS、SSRIS、TCAS

    镇静催眠药：巴比妥类、苯二氮卓类

    抗癫痫药：卡马西平、丙戊酸、加巴喷丁

    其它：饮食与环境，咖啡茶；

    未治疗短暂失眠可转变为慢性失眠

    偶发失眠，频繁失眠，每日失眠，占人群10%，失眠＞1周即有慢性化趋势

    慢性失眠较少完全自发缓解，慢性失眠可以致残，慢性失眠者，多种能力困难或减退，包括：自知力、社会交往、职业工作、认知功能。

    失眠增加其它疾病与死亡风险，长期持续的诱因/应激，敲开疾病的大门！

七、失眠的评估

1、睡眠量表:

    阿森斯失眠量表(自评)

    匹慈堡睡眠质量指数(PSQI)(>5)

    睡眠卫生知识和睡眠卫生量表

    爱泼沃斯思睡量表 ESS (≥10分)

    睡眠日记/问卷

    多导睡眠图

    睡眠卫生知识和睡眠卫生量表:了解白天睡眠行为对睡眠的影响,

2、失眠3问：

    入睡有困难？  

    睡眠时常常会醒？

    早上几点睡醒？

    失眠的诊断，主要基于患者、家人、和（或）看护者的主诉，最好得到患者日记的确认。部分病例需要特殊检查确定.

八、什么是最佳的药物治疗？

1、失眠治疗的目标：

    改善睡眠质量和（或）增加有效睡眠质量

    恢复社会功能,提高生活质量 

    减少或消除与失眠相关的躯体疾病或与躯体疾病共患风险

    避免药物干预带来的负面效应

2、失眠的治疗

    药物治疗

    睡眠卫生教育

    病因共病治疗

    心理行为治疗(认知行为治疗(CBT-I)

    认知行为治疗:刺激控制治疗(①不困不上床; ②上床20分睡不着,起床活动; ③不论几时睡,早上按时起; ④日间不小睡; ⑤不在床上做与睡眠无关事;

3、催眠药的历史

    1850-1900、溴化物水合氯醛，1900-1960、巴比妥，1959-1980、苯二氮卓类，1980、非苯二氮类。

4、目前临床催眠药的应用

    苯二氮卓类受体激动剂

    非苯二氮卓类受体激动剂

    褪黑色素受体激动剂

    H1受体阻滞剂、褪黑素…

    具有催眠作用的抗抑郁药

5、褪黑色素受体激动剂:

    有4种,雷美替胺FDA批准治疗入睡困难,半衰期1小时,对各年龄慢性失眠有效,较少增加总睡眠时间,对起始睡眠后觉醒及睡眠分期无明显作用,副作用小,滥用风险低\无失眠反跳雷美尔通：为特异性褪黑激素1型和2型受体激动剂[10]。达峰时间0.5～1.5小时，起效快；半衰期1～2.6小时，活性代谢物半衰期2～5小时，清除快。故雷美尔通适用于入睡困难，给一过性失眠病人服雷美尔通16 mg或64mg，能缩短睡眠潜伏期，增加总睡眠时间，两种剂量疗效雷同。给原发性失眠病人每夜服雷美尔通4～32mg，中度缩短睡眠潜伏期，但不增加总睡眠时间 [2]。美国执行机构唯一不控制的睡眠药物就是雷美尔通。最近，美国食品药品管理局已批准雷美尔通治疗入睡困难。

    雷美尔通有3无：无滥用潜力，无撤退症状，无反跳性失眠。有一升一降，即升高成年妇女的催乳素水平，降低成年男性的睾酮水平。雷美尔通经肝脏细胞色素P450 1A2代谢，轻度肝病就能升高雷美尔通血药浓度，中度以上肝病者应慎用。氟伏沙明抑制细胞色素P450 1A2，戏剧性升高雷美尔通血清浓度，应避免联用。

    武田公司研制的Ramelteon（Rozerem）属于选择性褪黑激素MT1/2受体激动剂，是近30多年来首个具有全新作用机制的催眠药物，此药的上市申请已于2005年7月获FDA批准。此药疗效一般，但具有较好的安全性，尚未发现存在滥用、依赖性和撤药反应等副作用，是目前惟一一种未被列入管制药品目录的催眠药。

6、H1受体阻滞剂 

    2大作用中枢抑制和抗胆碱作用,分两类镇静性抗组胺药(苯海拉明,非那根)和无镇静作用,苯海拉明不仅对中枢神经系统有明显的镇静作用，还具有缩短入睡时间、增加睡眠时间（慢波睡眠）的作用。有研究显示，该药不引起反跳性失眠，对精神活动也不会产生影响。苯海拉明是美国FDA 专著（monograph）体系中收录的唯一有助眠药物成分。作为非处方助眠药，苯海拉明在美国已被广泛使用15年，效果和安全性得到了验证。含苯海拉明的OTC类助眠药适于治疗某段时间因工作生活压力大，或出差、旅游、倒时差等，或因为头痛和轻度疼痛而出现的境遇性失眠 

7、具有镇静作用的抗抑郁药:

①三环类美:2010.3.16FDA批准小剂量1mg多塞平治疗失眠(有效,无宿醉 ,不影响睡眠结构)

②.选择性 5,-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs):大部分药物没有特异性催眠作用，但可以治疗抑郁和焦虑症状以改善失眠。某些患者在服用时甚至可以加重失眠。 SSRIs增加睡眠潜伏期和睡眠中觉醒，减少睡眠时间和睡眠效率，减少慢波睡眠，不同程度减少 REM 睡眠时间，增加REM 时相活动，可以增加周期性肢体运动和非快速动眼期NREM睡眠的眼活动。

②.其他抗抑郁药物：米氮平能缓解抑郁患者的睡眠障碍症状。文拉法新可以治疗抑郁症伴发焦虑以改善失眠症。曲唑酮治疗失眠比治疗抑郁更常见,抗抑郁作用比较弱，但催眠作用比较强，可以治疗睡眠障碍，也可以用于治疗催眠药物停药后的失眠反弹。

④苯二氮卓类受体激动剂

    镇静催眠 肌松 抗惊厥

    临床应用：各种焦虑、癫痫、戒酒后戒断、失眠

⑤苯二氮卓类

    短效： 入睡难、醒后难睡。三唑仑0.5-3h 、咪达唑仑

    中效：睡眠浅、易醒。艾司唑仑  24h，阿普唑仑 10-12h，劳拉西泮 10-12h

    长效：早醒。地西泮 20-90h，氯硝西泮 22-38h 

    本类药具有选择性高、安全范围大、对呼吸抑制小、不影响肝药酶活性、大剂量不引起麻醉、长期应用耐受性与依赖性发生率低等优点,因此目前是临床首选。本类药物的作用机制可能与其促进中枢抑制性神经递质γ- 氨基丁(GABA)的释放或突触的传递有关。大多数苯二氮类药物的吸收率(Tmax)在60～90 min，按药物半衰期长短可分为短效、中效和长效。短效苯二氮类药物的代表是三唑仑(Triazolam)，其半衰期为3.5h；中效药物有：舒乐安定(Estazolam)、阿普唑仑(Alprazolam)、羟基安定(Temazepam)、氯羟安定(Lorazepam)；长效药物有：安定(Diazepam)、硝基安定(Nitrazepam)、氯硝安(Clorazepam)、氟基安定(Flurazepam)、氟硝基安定(Flunitrazepam)。一般半衰期短的安眠药比半衰期长的显效快,抑制呼吸弱，白日没有或只有轻微的残留作用。 

⑥苯二氮卓类对睡眠的影响：

    迅速诱导入睡

    减少夜间觉醒

    延长总体睡眠时间

    部分改善早醒

    浅睡延长

    REM持续时间缩短

    首次REM延迟

    梦少或消失 

⑦不良反应及并发症:

    日间困倦(宿醉作用)

    认知和精神运动受损

    肌肉松驰

    失眠反弹

    耐受性增加

    长用成瘾

    戒断综合征

    禁慎用:妊娠期/孕妇;肝肾功能受损;老人,睡眠呼吸紊乱;肌无力;慢性肺部疾病;与酒精合用

⑧药物耐受与依赖：

    失眠→苯二氮→反跳性失眠→ 继续服药→产生耐受性→加大用量→出现药物依赖→无法终止治疗。 

    超长半衰期药：药物蓄积中毒，患者跌倒风险增加

    中等半衰期药：日间“宿醉”效应

⑨苯二氮卓类临床应用现状：

    不作为任何失眠的首选

    应同时病因治疗

    不长期用

8、药物治疗总原则

    急性失眠:  早期药物治疗

    亚急性慢性失眠: 药物治疗+心理行为治疗 

9、个体化用药

    BZRAs: 睡前服，每晚一次 

    慢性失眠：Non-BZDs 按需间歇服 

    疗程：连服4周重新评估后用药 

    变更：无效、不良反应，不耐受，服＞ 6月 

    停药：应逐步减停 

九、中医治失眠，有什么优势

    中医把失眠叫不寐，前人在和失眠做斗争中形成了完整的理论，积累了丰富的经验，中医治疗失眠有许多优势：

1.认识上的整体性：

    失眠是“阴气虚，阳气盛”阴阳失调的结果，治疗失眠要从整体入手：“治病必求其本，补其不足，泄其有余，调其虚实。”

2.诊治上“辨证论治”的灵活性

3.治疗手段的多样性：内服汤药，中成药，食疗，针灸，按摩，太极拳等

4.用药的安全性

5.疗效可靠性

十、中医对失眠的辨证施治

    肝火扰心证：不寐多梦，甚则彻夜不眠，急躁易怒，舌红苔黄，脉弦数。龙胆泻肝加味

    痰火扰心证：心烦不寐，胸闷脘痞，泛恶嗳气，舌红苔黄腻，脉滑数。黄连温胆汤加减

    心脾两虚：不易入睡，多梦易醒，心悸健忘，神疲食少，舌淡苔薄，脉细无力。归脾汤加减

    心肾不交证：心烦不寐，入睡困难，心悸多梦，舌红少苔，脉细数。六味地黄丸合交泰丸加减

    心胆气虚证：虚烦不寐，处事易惊，终日惕惕，胆怯心悸，舌淡脉弦细。安神定志丸合酸枣仁汤

十一、哪些食物可催眠

    牛奶

    水果

    糖水

    小米粥

    莲子粉粥

    芹菜汁

    洋葱片

    大豆，

    大枣，

    乌梅，

    蜂蜜

助眠食疗方：

    枣仁小米粥：炒酸枣仁30g，加水1500ml熬制1000ml去渣，药液熬50到100g小米晚餐食用或者睡前食用。

    柏子仁粥：柏子仁10到15g，粳米50到100g，蜂蜜适量，药液熬粥，兑入蜂蜜，每日服二次，2到3天为1疗程，适用于心悸，失眠健忘，老年性便秘

    龙眼百合粥：龙眼肉30g，百合15g，大枣5个，粳米60g同煮，随意食用。

    莲子百合粥：莲子肉30g，小米30g，百合15g，五味子10g，煮粥，睡前服一次。