败血症 :制药界的喜与愁

　　[本报记者洛频报道 ]败血症是一种危险度极高的疾病 ，致病原因是细菌感染血液 ，在血液中大量繁殖 ，又称为脓毒血症。在美国每年有将近 75万人发生脓毒血症 ，大约 22.5万人死亡 ，主要致死原因是细菌在血液的繁殖扩散 ，释放出的毒性物质引起严重的炎性反应和凝血 ，造成多器官衰竭。

　　创伤、手术、肺炎和许多其他疾病均可引起败血症 ，现在主要的治疗方式包括抗生素 ，输液 ，同时配以呼吸机等其他支持疗法。

　　败血症的致死原因主要是强烈的炎性反应以及凝血造成多器官衰竭 ，而长期以来没有一种药物是直接针对此原因进行治疗。众多制药公司在此领域进行了长达数十年的研究 ，也经历了长达数十年的失败 ，一直没有成果。直到最近在此领域才获得一些突破 ，两个药物 ，礼来公司的 X i g r i s和 C h i r o n公司的 T i f a c o g i n相继进入临床试验 ，医学界对此报以极高的期望 ，希望它们早日进入市场 ，来挽救众多患者的生命。

　　两个公司对两个药物的前景也非常看好 ，都将其作为未来几年的重要盈利来源 ，外界对X i g r i s和 T i f a c o g i n发展成为“重磅炸弹”药物也确信不疑。然而近日的消息却是一家哭来一家笑 ，礼来公司宣布公司的重磅炸弹级药物 X i g r i s获得 F D A的批准 ，在美国上市。而 C h i r o n公司却宣布 T i f a c o g i n在三期临床试验中发现没有明显的效果 ，给该药的发展前景带来一片阴云。在各自消息公布的当日 ，礼来公司的股票上升 2. 7%，而 C h i r o n公司的股票重挫 8%。

　　X i g r i s

　　X i g r i s是人活性蛋白 C的重组形式。一个人细胞系含有全部人无活性蛋白 C酶原的基因 ，对此细胞系在含有硫酸 g e n e t i c i n抗生素的培养液进行培养 ，细胞分泌人无活性蛋白 C酶原 ，酶原被凝血酶活化成人活性蛋白 C ，然后纯化即为 X i g r i s。 X ig r i s是丝氨酸蛋白水解酶 ，与人血内的活性蛋白 C具有相同的氨基酸序列。 X i - g ri s是一个糖蛋白 ，分子量大约 55K道尔顿 ，包括一条重链和一条轻链 ，两条链之间由一个双硫键连接。在体外实验中显示活性蛋白 C可以抑制凝血因子五和八 (罗马数字 )，从而抑制凝血。而抗炎症作用主要表现在抑制肿瘤坏死因子 ，阻断淋巴细胞的粘附 ，在内皮微循环系统中限制凝血酶导致的炎症反应。

　　在三期临床试验中 ，共对 169 0名败血症患者进行对照治疗 ，一半静脉内点滴 X i gr i s ，而另一半患者给安慰剂 ，其他辅助制治疗手段根据医生的判断决定是否使用。

　　最终结果显示药物整体降低死亡率大约 6%，而 F D A对病人的情况作了具体分析 ，发现 X i g r i s可以有效降低那些医生认为高度危险的败血症患者的死亡率 ，大约为 13%，而在低危险度的患者 ，与安慰剂相比没有明显差异。

　　目前对高危险败血症患者的判定标准为 :1、在发生败血症之前有长期慢性疾病的患者 ，2、重症监护、使用呼吸机和血压由于败血症而发生重大改变的患者 ， 3、老年患者。因为 X i g r i s干扰血液凝集的过程 ，在治疗过程中可能引起严重的出血 ，甚至休克。在临床试验中 2. 4%的患者发生出血 ，因此对具有活动性内出血的患者和由于脑出血、头部和颈椎的受伤而具有高度出血危险性的患者禁用。

　　D A在批准的文件中特别提醒目前没有资料显示 X i g r i s对儿童败血症有效。礼来公司接受了 F F D A的要求进一步确定在儿童以及低危险败血症患者中 X i g r i s的作用。F D A血液治疗的负责人 J a y S i e g e l博士说 :“如果该药使用得当 ，在美国大约每年能够挽救数千人的生命。”

　　负责 X i g r i s主要临床试验的 G o r d o n B e r n a r d博士说 :“败血症是一个重大的社会健康问题 ，这个药品尽管对败血症不是万能的 ，不能挽救所有的患者 ，但是它可以降低死亡率 ，这是目前唯一具有此效果的药物。”

　　据礼来公司的一位发言人说 ，尽管根据患者的体重和感染的范围不同 ，用药量有区别 ，但是一个标准疗程的费用大约为 6800美元。

　　T i f a c o g i n

　　T i f a c o g i n同样也是一个蛋白类药物 ，是组织因子通道抑制剂的体外重组形式 ，直接抑制败血症的两大致死原因──炎症和凝血 ， T i f a c o g i n可以与组织因子、凝血因子Ⅶ和Ⅹ结合 ，缓解炎症并减少凝血。

　　T i f a c o g i n目前由 C h i r o n公司和法玛西亚公司共同开发。在前期动物实验中显示 ， T i f a c o g i n可以明显提高败血症的存活率。 19 9 9年完成了该药的二期临床试验 ，在此基础上 ，法玛西亚和 C h i - r o n联合在 2000年启动了规模庞大的三期临床试验 ，以 28天死亡率作为第一判定点 ，其他判定点包括器官功能等。

　　然而在包括两千名患者的三期临床试验中 ，根据最新的结果 ， C h i r o n宣布没有发现 T i f a c o g i n有明显的治疗效果 ，当然也没有发现其他明显的副作用。 C h i r on公司称将在全面分析 T i f a c o g i n的临床试验数据后 ，决定是否进行下一步的研发。C h i r o n的理想是成为如同安进一样的顶尖生物技术公司 ， T i f a c o - g i n如果成功是一个理想的实现途径 ，而该次临床结果不能不是一次重大的打击。 C h i r o n公司现有的产品包括疫苗、血液诊断试剂和其他生物技术产品 ， T i f a c o g i n是公司储备用来实现跨越的重要产品。

　　然而 C h i r o n的不幸消息 ，却对礼来是一个极大的利好消息 ，毕竟它的 X i g r is将减少一个强的竞争对手。由于 T i f a c o g i n是通过细菌基因工程技术来进行生产的 ，成本要远低于 X i g r i s ，如果能够成功上市 ，对 X i g r i s的威胁将是巨大的。据预计 ，在此情况下 X i g r i s的年销售额有可能突破 20亿美元。

　　什么样的事情都可能发生 ，制药界的研发过程是无时无刻都存在风险的 ，包括药品上市之后也并不敢妄言一帆风顺。 X i g r i s的故事并没有完 ，败血症药物的研究仍将继续。

　　成功和风险也将同时伴随着每一个致力于该领域的研究者们。祝他们一路走好。