吸入糖皮质激素治过敏性哮喘的优势

自50年代初首次应用糖皮质激素治疗过敏性哮喘以来，为了提高疗效和减少副作用，人们对糖皮质激素治疗过敏性哮喘药代动力学、免疫药理学、化学结构改变、剂型改革和给药途径等方面进行了大量研究。对于绝大多数过敏性哮喘病人而言，糖皮质激素是最有效抗炎药物。其可以有效地控制慢性哮喘症状和缓解哮喘急性发作，但是由于糖皮质激素众所周知毒副作用，过敏性哮喘病人难以耐受长期口服或静脉使用糖皮质激素所带来危害。为了充分利用糖皮质激素强大抗炎效应，也为了尽量避免糖皮质激素毒副作用，早在40年前就已采用局部糖皮质激素疗法──吸入糖皮质激素（ICS）来治疗过敏性哮喘，但由于当时采用糖皮质激素如考地松、氢化考地松、强松、强松龙和地塞米松（如Respihaler）等制剂局部渗透性和活性均较小、亲脂性和选择性也较差等原因，加上当时吸入技术落后和缺乏Spacer，药物难以吸入支气管而大部分被口腔粘膜所吸收，其药代动力学和药效动力学与口服相似，故当时吸入性糖皮质激素剂量接近口服剂量时才能取得理想疗效。由于全身副作用与口服给药相似，而且由于吸入剂量较大而导致咽喉部刺激、口腔霉菌感染等局部副作用较明显，与口服治疗疗效相比并无明显优势，故没有推广开来。20世纪70年代中期以来，美欧各国先后开始试用高脂溶性糖皮质激素制剂二丙酸倍氯米松气雾剂(商品名为必可酮)、布地奈德气雾剂（商品名为吉舒、宝益苏）、丙酸氟替卡松（商品名为辅舒酮）、9-去氟肤轻松（商品名Aerochamber），这些制剂共同特征是脂溶性高、局部效应大、肝脏首过效应强，因此全身副作用很少。在取得理想疗效基础上，进一步改进了吸入技术，如利用MDI配合spacer吸入、粉雾剂出现、正氧驱动雾化技术问世，使得糖皮质激素吸入疗法在世界范围广泛应用，成为当前过敏性哮喘最重要治疗方法。

自1991年美国国立心肺和血液学会(NHLBI) 和美国国立哮喘教育和防治规划委员会(NAEPP)提供《哮喘诊断与治疗指南》把吸入性糖皮质激素列为慢性哮喘第一线药物后，在1994年、1998年和2002年国际哮喘专家小组连续三次制订<<全球哮喘防治创议>>(Global Initiative for Asthma)，均把布地奈德等吸入性糖皮质激素列为轻度持续性以上慢性哮喘首选治疗措施。当前糖皮质激素吸入疗法已成为过敏性哮喘治疗方案中不可替代重要部分。通过哮喘缓解期适量吸入性糖皮质激素可有效地控制慢性哮喘气道过敏性炎症，减轻病情严重程度和预防哮喘急性发作，从而使过敏性哮喘长期处于稳定状态。随着日益增多吸入性糖皮质激素基础与临床研究，使得糖皮质激素吸入疗法成为近年来防治哮喘最大进展。

研究开发一种全身作用更少甚至无全身作用吸入性糖皮质激素对于过敏性哮喘治疗是非常必要，针对新型糖皮质激素吸入制剂开发，Barnes 教授指出了氟替卡松、布地奈德等是当前这种研究趋势代表药物，其它正在开发糖皮质激素制剂还有Schering- plough 公司糠酸莫米松（Mometasone）、 BMS/Fisons公司Tiprodane和Jouvcinal公司Butixocor等。这些局部活性强、全身副作用更少新型糖皮质激素进一步增加了疗效和减少了副作用。针对当前吸入性糖皮质激素不断问世状况，Brian提出建议认为一种适合吸入糖皮质激素应具备以下特点：①与糖皮质激素受体亲和力高和抗过敏性炎症作用强度大；②在气道内存留时间长；③在气道糖皮质激素受体附近有足够沉积量；④首过效应强；⑤全身排泄速度快；⑥在全身组织中滞留少；⑦全身生物活性低。

今后有关吸入性糖皮质激素开发应朝以下方向努力：①加快吸入糖皮质激素全身代谢速度，使得吸入糖皮质激素能够迅速灭活；②通过增加糖皮质激素脂溶性以加强其局部活性，减少全身吸收；③使糖皮质激素作用定向于气道内某些关键细胞如嗜酸细胞、肥大细胞、淋巴细胞和上皮细胞等。

关于糖皮质激素联合用药问题近年来有较大争议。在有关过敏性哮喘最佳控制（GOAL）研究和FACET(Formoterol and Corticosteroid Establishing Therapy)研究中证实，对常规使用吸入性糖皮质激素仍无法控制病情过敏性哮喘病人，配合长效β2受体激动剂如Salmeterol、Formoterol比加大糖皮质激素剂量更能改善病情及减少恶化次数。已知长期使用β2受体激动剂会使β2受体呈现“下调”（Down regulation），而最近有研究指出同时吸入性糖皮质激素反而会上调（Up regulation）。因此联合用药时，糖皮质激素能预防长期使用β2受体激动剂导致β2受体下调，使气道β2受体保持正常功能。但根据笔者近年来观察发现，长期联合吸入性糖皮质激素和长效β2受体激动剂仍然可以导致过敏性哮喘病人对β2受体激动剂耐受性及失效性（Tolerance & tachyphylaxis），因此笔者认为联合用药时应谨慎从事。

对于吸入糖皮质激素治疗过敏性哮喘的目的，我们应当清醒地认识到吸入性糖皮质激素只能控制和抑制气道过敏性炎症，不能完全使气道重塑结构性改变恢复正常，也不能纠正过敏性哮喘病人过敏性体质，因此单纯依靠吸入性糖皮质激素显然难以治愈过敏性哮喘。当我们骤然停用吸入性糖皮质激素治疗后，过敏性哮喘情经常可以出现反复。因此按照当前过敏性哮喘治疗水平，在我们经过最初较高剂量吸入性糖皮质激素而使病情稳定后，应根据病人病情严重程度，进一步选择和制定一个能长期控制病情糖皮质激素最低吸入剂量（维持剂量）个体化治疗方案是非常重要，同时减少病人每日用药次数也可提高病人依从性。