真菌性心内膜炎的诊治

　　近年来随着广谱抗生素、免疫抑制剂和深静脉插管的广泛应用 ，心血管创伤性检查技术和心血管外科手术的开展 ，以及静脉药瘾者增多等诸多因素 ，导致真菌性心内膜炎发病率有日益升高的趋势。其临床表现没有特异性 ，但其动脉栓塞发生率较细菌性心内膜炎高。该病病死率高 ，手术联合药物治疗可降低死亡率。目前两性霉素Ｂ及其脂质体仍是首选治疗药物。本文就其病因、临床表现及治疗综述如下 :

　　一、临床表现

　　真菌性心内膜炎的临床表现和细菌性心内膜炎相似 ，缺乏特征性的表现 ，极易误诊。真菌性心内膜炎多见于中年人 ，男性多于女性。发热是最常见的临床表现 ，见于 88%～ 9 8%的患者 ，其他如心脏杂音的改变、脾大、Ｏｓｌｅｒ结节、Ｒｏｔｈ斑等 ，不如细菌性心内膜炎多见 ，实验室检查方面有贫血 (84%)、外周血白细胞计数升高 (61%)、肝功能异常 (61%)、尿常规异常(74%)等 ，均不具特异性。与细菌性心内膜炎相比较 ，真菌性心内膜炎中动脉栓塞更常见 ，约占 77%左右 ，而前者出现栓塞的机率约为 17%～ 43%，曲霉菌性心内膜炎中栓塞的发病率为83 %，念珠菌心内膜炎为 33%～ 75%，栓塞多出现在大动脉 ，如脑、肠系膜、肾、脾、冠状动脉、眼和四肢 ，有些患者是以栓塞为首发临床表现的 ，部分尸检病例中可见到眼动脉栓塞 ，但生前诊断率很低。可疑真菌性心内膜炎病例应进行常规眼底检查 ，此外 ，真菌性心内膜炎患者的头痛、大汗的现象较突出。另外 ，某些真菌可在心肌及肾脏形成转移性脓肿等。

　　二、诊断方法

　　真菌性心内膜炎的诊断相当困难。曲霉菌、组织胞浆菌、青霉菌、弯孢菌、毛霉菌等的血培养的结果常为阴性的 ，如果临床上疑为感染性心内膜炎 ，但连续血培养为阴性 ，就应考虑到真菌性心内膜炎的可能性。但念珠菌性心内膜炎患者其血培养的阳性率可为 83%～ 9 5%，其他隐球菌、球孢子菌、红酵母菌 ，酿酒酵母菌血培养的阳性率也较高。

　　应用免疫学方法测定检测血清或体液中真菌的循环抗原 (由真菌释放的部分致病抗原或特异产物等 )对某些深部真菌病的早期诊断具有重要价值。念珠菌感染患者的肝、脾组织的活检标本中抗原检出率高于血清 ，另外 ，测定 (1- 3)- β-Ｄ葡萄糖 (念球菌胞壁的一个成分 )的血中的浓度 ，可作为念珠菌早期的诊断指标 ，其浓度与症状的消长成正比。此外 ，可用ＥＬＩＳＡ法检测曲霉菌的糖蛋白抗原 ，灵敏度可达 1ｎｇ.ｍＬ - 1，如含量达 100ｎｇ .ｍＬ - 1，可诊断侵袭性曲霉菌病。近年来 ，以特异性基因片段经聚合酶链反应 (ＰＣＲ)扩增可简化测定手段 ，虽ＰＣＲ技术在临床应用上有异议 ，但因真菌生长缓慢 ，难以培养 ，该技术对真菌病检测不失为一个好方法。

　　约有 80%的病灶在胸超声心动图 (ＴＴＥ)上可以显示 ，ＴＴＥ可见到的病灶较大 ，多散布于左心 ，可附着于瓣膜上、心肌壁上 ，由起博器引发的及静脉药瘾者的病灶多出现在右心。经食道超声 (ＴＥＥ)更能提高诊断率。对于感染性心内膜炎的病灶而言 ，经食道超声敏感性为100%，而经胸超声心动图为 63%，二者的特异性均为 9 8%。

　　三、治疗措施

　　目前对真菌性心内膜炎的治疗尚无最佳方案 ，但普遍认为药物加手术治疗可改善预后 ，单纯抗真菌治疗的平均生存率为 25%，经过手术及药物联合治疗后 ，其生存率可达到 58%，心脏手术后罹患真菌性心内膜炎的生存率为13 %，经联合治疗后可达 50%。心脏起搏器或静脉插管相关性内膜炎应先取出起搏器或静脉插管。

　　两性霉素Ｂ仍是目前最有效的治疗深部真菌感染的药物。该药物与真菌细胞膜上的麦角固醇相结合 ，在膜上形成微孔 ，引起细胞内容物外漏 ，导致真菌死亡 ;与此同时 ，两性霉素Ｂ能与类固醇脂 (哺乳细胞膜内的固有成分 )相结合 ，破坏其结构 ，干扰膜的功能 ，这是两性霉素Ｂ抗菌作用和毒副作用均较强的药理基础。目前在临床上经典的两性霉素Ｂ治疗方案是 :ｄ1试验性使用 1ｍｇ ，此后每次剂量可增加 5ｍｇ ，可逐渐达到 0. 5～ 0. 7ｍｇｋｇ(- 1)ｄ(- 1)，每次静脉点滴要维持 6～ 8ｈ ，在每次用药的 30ｍｉｎ给予阿司匹林、苯海拉明、止吐药以及小剂量糖皮质激素等 ，主要目的是防止在用药过程中出现的寒战发热、头痛及恶心呕吐等反应。但有文献认为由于糖皮质激素可与两性霉素Ｂ结合 ，会减低两性霉素Ｂ的作用。有前瞻性双盲对照试验证实快速静点两性霉素Ｂ(45～ 60ｍｉｎ)与静点 6ｈ相比其不良反应并没有区别 ，且前者更易达到有效血药浓度。目前国内仍沿用小剂量逐渐加量的用药方法。两性霉素Ｂ可导致不可逆的剂量相关性肾功能损害 ，如累积剂量大于 5ｇ ， 80%的患者会有严重的肾损 ，主要表现在小管上皮的坏死 ，临床上会有低钾血症、低渗尿等 ，用药过程应注意补钾及检测肾功能。如出现肾功能异常 ，可减少两性霉素Ｂ的剂量或暂停用药 ，甚至终止治疗。由于近年出现对两性霉素Ｂ耐药的菌株及为降低其肾毒性 ，临床上开始使用两性霉素Ｂ脂质体 ，它是双层脂质体、内含两性霉素Ｂ的一种新制剂 ，可降低与机体中胆固醇的结合 ，而增强对麦角固醇的结合 ，从而发挥两性霉素Ｂ的最强杀菌效能。两性霉素Ｂ脂质体较两性霉素Ｂ对机体的毒性降低 9 8. 6%，包括静滴过程中的即刻反应和肝肾毒性等方面 ，机体对其最大耐受量可达5ｍｇ .ｋｇ(- 1)·ｄ(- 1)，而两性霉素Ｂ只有1ｍｇ .ｋｇ(- 1)·ｄ(- 1)，且同一剂量两种药物的疗效相仿 ，因此两性霉素Ｂ脂质作是一种相当安全且有效的药物。

　　总之 ，真菌性心内膜炎近年来有增多趋势 ，原有心脏瓣膜受损 ，或免疫功能低下的高危患者 ，出现不明原因的发热 ，且抗生素治疗无效的患者 ，多次血培养阴性 ，并有大动脉或脏器栓塞的现象 ，应高度怀疑为真菌性心内膜炎 ，超声心动图尤其是经食道超声可发现赘生物 ，往往能提供有价值的诊断信息 ，一经诊断 ，立即联合应用药物和手术治疗 ，或可挽救患者生命 ，经治疗临床症状消失的患者 ，要密切随诊 ，一般随诊 2年以上。